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GLP-1RA的心-腎-代謝輪廓獲益使其成為CKM患者貶責(zé)的優(yōu)選藥物之一

胰高血糖素樣肽-1受體欣慰劑（GLP-1RA）類藥物是東談主胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的相通物，主要通過(guò)GLP-1受體產(chǎn)生作用。GLP-1受體在胰腺、腹黑、腎臟、血管、胃腸談、肝臟和核心神經(jīng)系統(tǒng)等組織器官中多數(shù)抒發(fā)，決定了GLP-1RA作用的各樣性[1]。除了已被熟知的降糖、減重等改善代謝的機(jī)制之外，也已有多項(xiàng)究詰說(shuō)明了GLP-1RA的腹黑及腎臟保護(hù)機(jī)制[2-4]。

從領(lǐng)先上市于今，多種GLP-1RA類藥物已在2型糖尿?。═2D）同一疾?。–VD）或心血管（CV）高危要素東談主群中開(kāi)展心血管結(jié)局究詰（CVOT）。2021年，一項(xiàng)納入8個(gè)CVOT的團(tuán)結(jié)分析說(shuō)明GLP-1RA可顯赫裁減患者主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.86，95%置信區(qū)間（CI） 0.79–0.94，P=0.006]，裁減復(fù)合腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17%（HR=0.83，95%CI 0.73–0.94，P=0.012）[5]?；诖?，在《2023年歐洲腹黑病學(xué)會(huì)（ESC）糖尿病患者心血管疾病貶責(zé)指南》中也已保舉具有CV獲益的GLP-1RA用于T2D同一動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者以裁減CV事件風(fēng)險(xiǎn)，豈論基線/標(biāo)的糖化血紅卵白（HbA1c）水平，也豈論同一降糖藥物使用情況（I，A）[6]。

剛剛結(jié)束的好意思國(guó)腹黑病協(xié)會(huì)（AHA）大會(huì)中，一項(xiàng)真正世界究詰探索了ASCVD同一T2D患者捏續(xù)使用GLP-1RA養(yǎng)息對(duì)2點(diǎn)MACE[2-P MACE，至初度卒中或心肌梗死（MI）的時(shí)候]的影響[7]。該究詰是一項(xiàng)基于Optum究詰數(shù)據(jù)庫(kù)的紀(jì)念性究詰，共納入29516例T2D同一ASCVD的患者，不雅察患者6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月是否捏續(xù)使用GLP-1RA類藥物對(duì)心梗及卒中發(fā)生的影響。結(jié)束清楚，與中斷養(yǎng)息比擬，捏續(xù)使用GLP-1RA養(yǎng)息可裁減T2D同一ASCVD患者2點(diǎn)MACE風(fēng)險(xiǎn)30.4%，卒中風(fēng)險(xiǎn)33.2%，心梗風(fēng)險(xiǎn)29.0%（圖1）[7]。

圖1：捏續(xù)使用GLP-1RA與ASCVD同一T2D患者2-P MACE風(fēng)險(xiǎn)下落聯(lián)系[7]

這項(xiàng)真正世界究詰的結(jié)束并非在預(yù)念念之外， GLP-1RA類藥物在心血管、代謝、腎臟多方面的多面作用機(jī)制使其成為對(duì)于這一類患者進(jìn)行輪廓貶責(zé)的有勁妙技之一。連年來(lái)，咱們對(duì)于疾病領(lǐng)略漸漸加深，意志到了代謝性疾病、心血管疾病及慢性腎臟病之間部分共通的病理生理進(jìn)程。臨床醫(yī)師對(duì)心血管疾病的領(lǐng)略也在更動(dòng)，心情點(diǎn)也曾漸漸從單獨(dú)的心血管疾病，膨大到心血管、代謝疾病及腎臟疾病的相互關(guān)聯(lián)中。

客歲今時(shí)，CKM輪廓征的建議

一年前AHA對(duì)心血管-腎臟-代謝輪廓征（CKM）見(jiàn)識(shí)的建議恰是符號(hào)了心內(nèi)科醫(yī)師這一不雅念的更動(dòng)[8]。CKM界說(shuō)為一種由癡肥、糖尿病、慢性腎臟疾病和心血管疾病[包括心力窮乏（HF）、心房震憾（AF）、冠心?。–HD）、腦卒中庸外周動(dòng)脈疾病（PAD）]之間病理生理相互作用導(dǎo)致的全身性疾病[8]。由于疾病的復(fù)雜及合座性，CKM高風(fēng)險(xiǎn)東談主群的全程診療旅途中，均應(yīng)進(jìn)行輪廓的篩查及全面的評(píng)估。

因此，客歲AHA也發(fā)表了對(duì)于CKM心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的PREVENT瞻望模子（圖2）[9]。除傳統(tǒng)的心血管疾病危急要素外，PREVENT模子還納入了估測(cè)的（eGFR）、HbA1c、尿白卵白/肌酐比值（UACR）和健康社會(huì)決定要素，包括扶助、收入、社會(huì)東談主口指數(shù)（SDI）[9]。這也意味著，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)要素已不僅包含傳統(tǒng)ASCVD要素，還應(yīng)包括與心血管疾病聯(lián)系的慢性疾病[如慢性腎臟疾?。–KD）]的評(píng)估[9]。

圖2. PREVENT瞻望模子（基本辦法+附加辦法）[9]

基于以上不雅念，AHA將CKM分為5期（圖3）[8]。1-3期CKM的貶責(zé)標(biāo)的為防范心血管疾病，包括減重、降壓、調(diào)脂、降糖以及亞臨床CVD和CKD的貶責(zé)；已同一心腎疾病的4期CKM患者貶責(zé)標(biāo)的為提供心血管疾病的優(yōu)質(zhì)診療[8]。

圖3. CKM的分期[8]

新證出現(xiàn)，心腎共管

在AHA主席建議發(fā)布后，GLP-1RA行為CKM輪廓貶責(zé)的優(yōu)選藥物之一也出現(xiàn)了新的究詰字據(jù)。2024年5月，F(xiàn)LOW究詰結(jié)束公布，是CKM理念的又一有勁佐證。既往數(shù)項(xiàng)GLP-1RA的CVOT究詰中已說(shuō)明部分GLP-1RA具有CV獲益，同期，腎臟結(jié)局行為次要止境得到了一致性的獲益結(jié)束，但并無(wú)GLP-1RA單獨(dú)的腎臟結(jié)局究詰。

FLOW究詰是首項(xiàng)GLP-1RA在T2DM同一CKD東談主群中的腎臟結(jié)局究詰，旨在評(píng)估司好意思格魯肽打針液1.0mg在這類患者中防范主要腎臟復(fù)合止境事件（包括eGFR捏續(xù)下落≥50%、eGFR捏續(xù)<15ml/min/1.73m2、肇始慢性腎臟替代養(yǎng)息、腎性物化或心血管疾病物化）的有用性和安全性[10]。

究詰結(jié)束清楚，中位隨訪3.4年，與勸慰劑比擬，司好意思格魯肽顯赫裁減主要腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）（圖4）。在確證性次要止境中，司好意思格魯肽1.0mg組eGFR斜率顯赫更小，與勸慰劑的年變化率組間相反為1.16ml/min/1.73m2（95% CI：0.86～1.47；P<0.001）；MACE風(fēng)險(xiǎn)顯赫裁減18%（HR：0.82；95% CI：0.68～0.98；P=0.029）；全因物化風(fēng)險(xiǎn)裁減20%（HR：0.80；95% CI：0.67～0.95；P=0.01）[10]。

圖4：FLOW究詰的主要止境[10]

二次分析助力解讀CKM輪廓獲益

FLOW究詰說(shuō)明GLP-1RA類藥物司好意思格魯肽在CKD同一T2DM患者東談主群中保護(hù)腎臟、改善心血管結(jié)局的作用。最近在AHA及ESC發(fā)布的兩項(xiàng)FLOW究詰過(guò)后分析不錯(cuò)匡助咱們從不同視角進(jìn)一步明白腎臟與腹黑之間的密切關(guān)聯(lián)。

不同基線CV分層的腎臟獲益

本年的AHA會(huì)議中，一項(xiàng)FLOW究詰的過(guò)后分析為咱們分析了不同CV疾病情狀的患者使用司好意思格魯肽的腎臟獲益[11]。

究詰者開(kāi)始對(duì)FLOW究詰納入的受試者進(jìn)行了CV疾病的分層，其中，52%的患者基線也曾同一CVD；對(duì)于既往莫得CV事件或不對(duì)并CVD的患者，使用2023年AHA CKM科學(xué)聲明中的PREVENT模子繾綣10年CVD、ASCVD及HF風(fēng)險(xiǎn)，將患者分為十年心血管風(fēng)險(xiǎn)≥20%與＜20%組，即CVD高危與非高危組。對(duì)這些不同CV分層的患者評(píng)估司好意思格魯肽對(duì)腎臟結(jié)局及腎功能的影響[11]。

究詰結(jié)束清楚，豈論患者基線是否同一心梗、卒中、外周動(dòng)脈疾病，以及心血管風(fēng)險(xiǎn)怎樣，與勸慰劑比擬，司好意思格魯肽1.0mg裁減主要腎臟復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)的作工具有一致性（圖5）[11]。

圖5：根據(jù)不同CV疾病或CV風(fēng)險(xiǎn)的主要腎臟復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)[11]

在減速腎臟疾病弘揚(yáng)方面，既往究詰清楚，減速eGFR下落斜率年揣度養(yǎng)息相反（ETD）＞0.75ml/min/1.73m2可瞻望腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的裁減[12]。司好意思格魯肽減速eGFR下落斜率的作用在不同亞組也不雅察到了一致獲益的結(jié)束，且不同亞組均達(dá)到了具有臨床興味興味的eGFR斜率裁減（圖6）[11]。

圖6：根據(jù)不同CV疾病或CV風(fēng)險(xiǎn)的eGFR年變化率[11]

腎臟功能對(duì)CV結(jié)局的影響

為什么咱們?nèi)缢剐那椴煌珻V分層患者養(yǎng)息后的腎臟獲益？一項(xiàng)本年ESC發(fā)布的FLOW事先設(shè)定的二次分析從另一視角為咱們解讀了FLOW究詰的結(jié)束，也展現(xiàn)了腎臟功能與心血管結(jié)局的關(guān)聯(lián)。

在這項(xiàng)二次分析中，究詰者根據(jù)改善各人腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南對(duì)FLOW受試者的腎臟功能進(jìn)行腎病弘揚(yáng)危急分層，其中2412例（68.3%）患者為極高風(fēng)險(xiǎn)，878例（24.9%）為高風(fēng)險(xiǎn)，242例（6.8%）為低/中風(fēng)險(xiǎn)。圖7展示了不同腎病弘揚(yáng)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別受試者至初度MACE發(fā)生的時(shí)候，總體而言，具有較高的KDIGO風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)也有更高的趨勢(shì)[13]。

圖7： 不同基線KDIGO危急分層的患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)

值得一提的是，F(xiàn)LOW究詰的養(yǎng)息組及勸慰劑組患者均繼承了現(xiàn)存的法式養(yǎng)息，即在基線均繼承最大標(biāo)簽劑量或可耐受的血管彌留素轉(zhuǎn)化酶禁止劑/血管彌留素II受體拮抗劑（ACEI/ARB），80%以上繼承了強(qiáng)化降脂養(yǎng)息、以及循證相沿的抗血小板或抗凝養(yǎng)息等[10]。中位隨訪時(shí)候3.4年的時(shí)候中，KDIGO低/中風(fēng)險(xiǎn)的勸慰劑組患者M(jìn)ACE發(fā)生比例為9.2%， KDIGO極高風(fēng)險(xiǎn)的勸慰劑組患者M(jìn)ACE發(fā)生比例則高達(dá)15.5%。由此可見(jiàn)，哪怕在現(xiàn)存的法式養(yǎng)息之下，患者的腎功能對(duì)心血管結(jié)局仍然具有緊迫影響[13]。因此，咱們需要愈加心情心血管疾病患者腎臟疾病弘揚(yáng)的速率。

這項(xiàng)二次分析中，司好意思格魯肽1.0mg裁減MACE風(fēng)險(xiǎn)的作用在不同基線CKD情狀的患者東談主群中具有一致性（P交互>0.05，圖8）[13]，為在不同嚴(yán)重進(jìn)度CKD患者中使用司好意思格魯肽以裁減MACE風(fēng)險(xiǎn)提供了有勁字據(jù)。

圖8: 司好意思格魯肽組與勸慰劑組不同KDIGO危急分層的患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)[13]

小結(jié)

心血管疾病的貶責(zé)理念已遲緩更新，CVD常與CKD和代謝性疾病共存、相互促進(jìn)，導(dǎo)致不良預(yù)后，而CKM見(jiàn)識(shí)的建議強(qiáng)調(diào)了多種疾病的共同貶責(zé)。GLP-1RA在改善代謝的基礎(chǔ)上，兼具心腎獲益；FLOW究詰說(shuō)明GLP-1RA司好意思格魯肽在T2D同一CKD患者中可有用裁減腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)，減速腎功能弘揚(yáng)，并改善心血管結(jié)局、裁減全因物化率，是CKM共病貶責(zé)有勁的養(yǎng)息選拔之一。真正世界究詰數(shù)據(jù)也清楚，同一T2D的ASCVD患者捏續(xù)使用GLP-1RA可裁減心梗及卒中風(fēng)險(xiǎn)。

人人簡(jiǎn)介

霍勇 扶助北京大學(xué)第一病院

北京大學(xué)第一病院扶助、心內(nèi)科首席人人

世界華東談主心血管醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)

亞洲腹黑學(xué)會(huì)主席

世界華東談主醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中國(guó)胸痛中心認(rèn)證責(zé)任委員會(huì)主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胸痛?？莆瘑T會(huì)主任委員

中國(guó)病院協(xié)會(huì)腹黑康復(fù)專委會(huì)主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)?？漆t(yī)師表率化培訓(xùn)心血管病學(xué)專科委員會(huì)主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中國(guó)醫(yī)藥改進(jìn)促進(jìn)會(huì)心血管藥物專委會(huì)主任委員

中國(guó)心血管健康定約副主席

蘇州工業(yè)園區(qū)心血管健康究詰院院長(zhǎng)

國(guó)度衛(wèi)健委心血管介入貶責(zé)人人組組長(zhǎng)

國(guó)度冠心病介入養(yǎng)息質(zhì)控中心主任

第十二屆、十三屆、十四屆中國(guó)東談主民政事協(xié)商會(huì)議寰宇委員會(huì)委員

先后主捏了國(guó)度“十一五”“十二五”“十三五”等多項(xiàng)國(guó)度級(jí)課題，28項(xiàng)國(guó)表里改進(jìn)藥物臨床究詰，在JAMA等頂級(jí)外洋學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI著作385篇，發(fā)表華文著作581篇；主編學(xué)術(shù)專著86部，牽頭制定39項(xiàng)國(guó)度疾病診療法式和專科指南共鳴；2項(xiàng)外洋指南，先后取得11項(xiàng)發(fā)明專利和寰宇改進(jìn)爭(zhēng)先獎(jiǎng)狀（2020）、國(guó)度科學(xué)時(shí)刻朝上獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（2019年）、國(guó)度科技朝上二等獎(jiǎng)（2016年）、中原醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（2016年）、獲中原醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（2012）；扶助部高級(jí)學(xué)校科學(xué)究詰優(yōu)秀效果獎(jiǎng)科學(xué)時(shí)刻朝上獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（2016年）、第十三屆吳階平—保羅?楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎(jiǎng)（2012年）、吳階平改進(jìn)獎(jiǎng)（2012年）、中國(guó)東談主民沉著軍總后勤部一等獎(jiǎng)（2012年）、獲國(guó)度科學(xué)時(shí)刻朝上獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（2013年）等多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，2020年享受?chē)?guó)務(wù)院政府獨(dú)特津貼，獲2021年度“何梁何利基金科學(xué)與時(shí)刻朝上獎(jiǎng)”，2023年獲首屆北京市先進(jìn)科技責(zé)任者

參考文件：

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